Актуальные вопросы фармакотерапии статинами: фокус на Мертенил®

В настоящее время отмечается некоторая стабилизация проблемы сердечно-сосудистой заболеваемости, однако во всем мире все еще остаются высокими показатели смертности от заболеваний сердца и сосудов. Одна из главных причин – недостаточный и несвоевременный уровень диагностики и коррекции факторов риска (ФР), которых, по данным ВОЗ, насчитывается более 300.

Важно отметить: по данным ряда исследований, наиболее сильно подвержены воздействию различных ФР мужчины трудоспособного возраста (18–29 лет) [1, 2, 5]. При этом большую часть составляют поведенческие, то есть модифицируемые ФР. В этой связи авторы обосновывают необходимость раннего выявления ФР и разработки персонифицированных подходов к проведению первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Самыми распространенными патофизиологическими процессами в сердечно-сосудистой системе являются атеросклероз, тромбоз и гипертония. Наиболее частыми осложнениями этих процессов считают мозговой инсульт и ишемическую болезнь сердца (ИБС), которые формируют структуру летальности [1].

Этиология сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), за исключением достаточно редко встречающихся моногенных заболеваний, чрезвычайно сложна. Повышенные уровни атерогенных липидов и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови относятся к важнейшим ФР развития атеросклероза и его осложнений.

В последние годы пристальное внимание уделяется такой перспективной группе лекарственных препаратов, как статины. Эксперты ВОЗ отмечают, что применение статинов у больных с высоким риском ССЗ оказало значимое влияние на исходы сердечно-сосудистых заболеваний и достижение стратегической цели – снижение риска сердечно-сосудистых осложнений [7].

Статины относят к классу препаратов, оказывающих достоверное гипохолестеринемическое действие, которое основано на способности конкурентно ингибировать активность ГМГ-КоА-редуктазы. Превращение ГМГ-КоА-редуктазы в мевалоновую кислоту – ключевой этап синтеза эндогенного холестерина (ХС). В настоящее время в арсенале препаратов для практического применения на отечественном фармацевтическом рынке представлены все современные статины: ловастатин, симвастатин, флувастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин.

Статины разделяют на естественные (симвастатин, ловастатин, правастатин) и синтетические (аторвастатин, цервистатин, флувастатин). Розувастатин – синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (производное гептановой кислоты, связанное с пиримидиновой и сульфониламидной группой).

Метаанализ клинических исследований подтвердил высокий уровень доказательности препаратов этого класса в лечении пациентов с атеросклерозом и заболеваниями, способствующими развитию ИБС, – артериальной гипертонии (АГ) и сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа). Имеется большая доказательная база по эффективности статинов в первичной и вторичной профилактике ССЗ [2, 4].

По данным исследования EUROASPIRE (European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events), назначение статинов в Европе выросло за последнее десятилетие с 32,2 до 88,8%, однако достижение целевых уровней ХС ЛПНП остается на уровне 40% [9, 12]. Если частота назначения статинов в США достигает 95% от потребности, в Европе – 55%, то в России – только 12% [8]. Таким образом, несмотря на солидную доказательную базу, терапевтический потенциал статинов сегодня используется не полностью.

Международное исследование VALIANT (valsartan in acute myocardial infarction trial), в котором приняли участие более 30 стран, показало, что в России статины назначают почти в 100 раз реже, чем за рубежом [3].

Доказана роль статинов в первичной профилактике ССЗ. Так, крупнейшее эпидемиологическое исследование MRFIT (The Multiple Risk Factor Intervention Trial), в которое были включены 361 662 мужчины в возрасте 35–57 лет, выявило основные ФР развития ИБС, пороговый уровень общего холестерина (ОХС), равный 5,2 ммоль/л, абсолютный риск развития ИБС при самых высоких значениях ОХС (в 20 раз выше, чем при наиболее низких среднепопуляционных уровнях, равных 4,7 ммоль/л). Показано, что снижение уровня ХС на каждые 10% снижает смертность от ИБС на 15%, а общую смертность – на 11% [2].

Несмотря на сравнительно широкое применение статинов в развитых странах далеко не всегда удается достичь целевых уровней липидов (прежде всего атерогенных фракций) в плазме крови. При этом частота осложнений коронарного атеросклероза зависит именно от этого ФР, снижение которого представляется существенным резервом повышения эффективности первичной и вторичной фармакотерапевтической профилактики ССЗ.

Для лучшего понимания места и роли статинов у лиц без установленного атеросклеротического заболевания E. Mills и соавт. в 2008 г. выполнили метаанализ рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых были прослежены общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и другие коронарные события. Общая смертность, по объединенным данным 19 РКИ (n = 63 899), в группе статина оказалась на 7% ниже, чем в контроле (группа плацебо, стандартной терапии или без лечения).

Влияние статинов на сердечно-сосудистую смертность оценено в 17 РКИ (n = 59 469). Риск данной конечной точки оказался на 11% ниже в группе статина, что подтверждает вывод об эффективности и безопасности терапии статинами в целях первичной профилактики смерти от всех причин и основных сердечно-сосудистых событий, связанных с атеросклерозом.

По данным исследований, проведенных в последние годы, медикаментозная гиполипидемическая терапия статинами приводит к снижению на 25–40% коронарной смертности, на 26–36% уменьшает риск развития ишемических событий (4S, HPS, AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS, CARE, LIPID, MIRACL, AVERT) [4, 5]. При этом снижение коронарных осложнений у женщин (46%) было более выраженным, чем у мужчин (20%) [13].

В первичной профилактике ИБС было получено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 28 и 34% (ловастатин – AFCAPS/TexCAPS; правастатин – WOSCOPS) [3, 5]. Во вторичной профилактике ИБС, когда у больных исходный риск осложнений атеросклероза исходно выше, снижение сердечно-сосудистой смертности в исследованиях CARE, LIPID (правастатин) составило 20 и 24% соответственно [5, 12] и 42% в исследовании 4S [4, 9].

В завершившемся исследовании GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary-heart-diseasse Evaluation) [6] впервые показана возможность снижения сердечно-сосудистой смертности на 47% при лечении аторвастатином в средней дозе 24 мг/сут в рутинной клинической практике, хотя исследование не было плацебоконтролируемым. Получены достоверные результаты по эффективности и переносимости суточных доз аторвастатина в диапазоне 20–80 мг у больных с семейной гиперхолестеринемией [9, 11].

Метаанализ, обобщивший итоги длительного лечения более 90 тыс. пациентов, был опубликован в октябре 2005 г. в журнале Lancet [1]. По результатам 14 лучших многоцентровых плацебоконтролируемых исследований сделан вывод, что статины достоверно снижают риск общей (на 12%) и коронарной (на 19%) смерти, достоверно уменьшают риск острого инфаркта миокарда (ИМ) (на 26%) и реваскуляризаций (на 24%), одновременно достоверно ограничивают риск цереброваскулярных осложнений (инсультов – на 17%, причем ишемических – на 19%), не увеличивают риска смерти от несердечных причин и рака.

Кроме того, описано много дополнительных «нелипидных» эффектов статинов, имеющих самостоятельное значение. В первую очередь это благоприятное влияние на функцию эндотелия и медиаторы воспаления, антитромботическое и антипролиферативное действие [7].

Сегодня наибольшее внимание привлекает противовоспалительное действие статинов. Уровень С-реактивного белка (СРБ) в данном случае служит важным индикатором активности воспалительного процесса как в стенке сосуда, так и в сформировавшейся атеросклеротической бляшке. Нестабильности атеромы обязательно сопутствует воспаление с активным выделением цитокинов, медиаторов воспаления, интерлейкинов, что в совокупности с изменением липидного ядра, нарушением целостности фиброзной оболочки бляшки, склонностью к тромбообразованию приводит к атеротромбозу и развитию жизнеугрожающих событий. Во многих клинических исследованиях показано, что снижение уровня СРБ под воздействием лечения статинами уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Появились сообщения о клинической эффективности статинов при демиелинизирующих заболеваниях нервной системы, ревматоидном артрите, сахарном диабете, который рассматривается в качестве самостоятельного показания к постоянному приему статинов.

Наибольший интерес представляют статины последнего поколения, к которым относится розувастатин. Розувастатин – относительно новый, полностью синтетический ингибитор, который способен ингибировать более чем на 90% активность ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в крови [3]. Основной мишенью розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина и катаболизм ЛПНП. Молекулы розувастатина более гидрофильны, чем молекулы большинства других статинов, высокоселективны к мембранам гепатоцитов и оказывают более выраженное ингибирующее влияние на синтез ХС ЛПНП и холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), чем другие статины.

Препарат быстро всасывается из кишечника, пища снижает скорость всасывания препарата. Биодоступность розувастатина при пероральном приеме составляет примерно 20%, что выше, чем у ловастатина и симвастатина, и примерно соответствует таковой у права-, флува- и аторвастатина. Максимальная концентрация розувастатина в плазме достигается через 3–5 ч после приема, период его полувыведения составляет 18–20 ч, связь с белками плазмы – 88%, причем у других статинов этот показатель превышает 95%, за исключением правастатина (

50%). Максимальный терапевтический эффект розувастатина развивается в среднем к 4-й неделе, после чего остается постоянным.

Розувастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ, повышает уровень ХС ЛПВП, а также снижает уровень аполипопротеина В (Апо-В), ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и увеличивает уровень аполипротеина А-I (АпоА-I).

В отличие от остальных статинов розувастатин минимально взаимодействует с ферментами системы цитохрома Р450, в связи с чем вероятность его взаимодействия со многими лекарственными препаратами небольшая. До 90% принятого препарата выделяется в неизмененном виде с калом, около 10% – с мочой. Метаболизируется лишь 10% розувастатина, его главный метаболит N-десметилрозувастатин примерно в 2 раза менее активен, чем основное вещество.

Одной из главных особенностей розувастатина следует считать его высокую гиполипидемическую эффективность уже в начальной суточной дозе (10 мг/сут), которая возрастает с повышением дозы до максимальной. Установлено, что в дозе 10 мг/сут розувастатин снижает уровень ХС ЛПНП на 47–52% от исходного, а при назначении максимальной разрешенной дозы (40 мг/сут) – на 63% [3].

Данные показатели приобретают особое значение с учетом результатов нескольких отечественных клинических исследований по оценке среднестатистического режима дозирования статинов в рутинной практике (в том числе данные клинического исследования ПОРА). Выявленная среднесуточная доза статинов колебалась от 12 до 17 мг, при этом целевые уровни были достигнуты в среднем менее чем в 30% случаев [3, 7]. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа (средний исходный уровень ХС ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема розувастатина в дозе 10 мг уровень ХС ЛПНП достигает значений менее 3,0 ммоль/л.

Для изучения клинических эффектов приема разных доз розувастатина была проведена крупномасштабная исследовательская программа GALAXY. В эту программу вошли 17 крупных испытаний с участием нескольких десятков тысяч пациентов (исследования STELLAR, MERCURY-1, MERCURY-2, COMETS, PULSAR, POLARIS, ORION, ASTEROID и METEOR, CORONA и AURORA). В названных исследованиях всесторонне изучались влияние розувастатина на течение атеросклероза, возможности первичной и вторичной профилактики ССЗ и их осложнений.