Синтез новых биоактивных циклопентаноидов на основе 5-(2-метил-3-фурил)- и 5-алленил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ЕН-1-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
Защита диссертации состоится 28 марга 2008 г в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002 004 01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу 450054, Уфа, пр Октября, 71, зал заседаний, e-mail chemorg@anrb ru, факс (347) 2356066
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН
Автореферат разослан 28 февраля 2008 г
Ученый секретарь диссертационного совета доюор химических наук профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы Биоактивные соединения, содержащие в структуре циклопентеноновые фрагменты, многочисленны и охватывают разные классы природных объектов саркомицин, дидемненоны, корусканон А, метиленомицины А и В, ксантоцидин, пентеномицин, 15-дезокси-А12,13-простагландин 12, простагландины А и I, дикраненоны, преклавулон А, квадрон, форбол и др При этом определяющим профиль биологической активности (антибиотической, антивирусной и противоопухолевой) фрагментом в структурах упомянутых соединений, является группировка а,р-ненасыщенного кетона, способная к ковалентному связыванию по реакции Михаэля с 8Н- или ЫН2-функциями биологических систем В этой связи особый интерес представляют природные соединения алкилиденциклопентенонового типа, которые содержат атом хлора в циклической еноновой части молекулы (хлорвулоны, пунаглаидины, криптоспориопсин), что в основном, приводит к повышению биологической активности соединения Поэтому представляется актуальным проведение целенаправленных изысканий по конструированию структур новых функционализированных алкилиденхлорциклопентенонов на основе разработанных в лаборатории трихлорциклопентенонов
Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме «Синтез и исследование хлорсодержащих циклопентаноидов и родственных структур, модифицированных лростаноидов, таксоидов, эпотилонов и их аналогов» (№ государственной регистрации 01 20 00 13595)
Цель работы. Синтез биологически активных полигетеро-функционализированных алкилиденциклопентенонов на основе 5-(2-метил-3-фурил)- и 5-алленил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопентенонов
Научная новизна и практическая значимость. Обнаружена новая реакция 2,3,5-трихлор-4,4-диметокси-5-(2-метил-3 -фурил)циклопент-2-ен-1 -она со вторичными аминами, приводящая с хорошими выходами к продуктам необычной дециклизации 2-метилфуранового заместителя
Показано, что 4,4-диметокси-2,3-дихлор-5-(2-метил-3-фурил)-циклопент-2-ен-1-он реагирует с диэтил- и ди-я-пропиламинами с образованием наряду с ожидаемыми продуктами Ас^Е-замещения в дихлорциклопентеноновом фрагменте аномальных (52)-[(1£)-диэтиламино-(дипропиламино)-4-оксопент-1-ен-3-илиден]-2,3-дихлорциклопент-2-ен-1,4-дионов
Р45о2Е1 печени крыс на уровне арахидоновой кислоты Эти соединения также проявили выраженную цитопротекторную активность на гепатоцитах крыс, подвергнутых воздействию ССЦ
Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на на Международном симпозиуме «Advanced Science m Organic Chemistry (ASOC)» (Судак, Украина, 2006), на 18 Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), на LXV Международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 2007), на X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007)
Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 статьи в рекомендованном ВАК журнале, тезисы 4 докладов
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на Í05 страницах, состоит из введения, трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальная часть), выводов, списка литературы (129 наименований) и приложения
Автор выражает глубокую благодарность д х н, проф МС Мифтахову за научные консультации, постоянное внимание и поддержку при выполнении настоящей работы
1 Получение 4,4-диметокси-5-(2
Природные соединения циклопентеноновой структуры многочисленны и показывают широкий спектр биологической активности В этом ряду интерес представляют «ортогонально функционализированные» кросс-сопряженные производные циклопентенонов, поскольку известные в литературе представители (хлорвуяоны и простагландины, стигмахамоны и корусканоны, криптоспориопсин и др) фармакологически весьма перспективны, в частности, приводимые ниже соединения обладают мощными антираковыми, антибиотическими и антивирусными свойствами
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
В конструировании подобных структур хеморациональным исходным казался ранее описанный фурилсодержащий трихлорциклопентенон 4, получаемый реакцией фурфурилалкоголята натрия с 5,5-диметокси-тетрахлорциклопентадиеном 1 в ДМСО
Принятый маршрут реакции включает стадии образования аллилвинилового эфира 2 и его последующей [3 3]-перегруппировки Кляйзена в экзо-метиленпроизводное 3 Для подтверждения данной последовательности мы попытались выделить в индивидуальном виде промежуточное соединение 3 Для некоторого замедления изомеризации метилендигидрофурана 3 в метилфуран 4 решено было провести эту реакцию в ТГФ (20°С, 24 ч) После обычной обработки реакционной массы и предварительного хроматографического удаления непрореагировавших исходных и полимерных продуктов была получена вязкая масса, которую разделяли на компоненты с помощью колоночной хроматографии на 8Юг При этом были выделены индивидуальное кристаллическое соединение 5 и маслообразное вещество, достаточно однородное по данным ТСХ Незакристаллизовавшийся маслообразный остаток подвергли повторному хроматографированию и для полученной смеси сняли спектры ЯМР 'Н и 13С Спектральные данные этой смеси указывали на присутствие двух веществ, одно из которых оказалось идентичным (ЯМР, ГЖХ) описанному ранее соединению 4 Спектральные данные второго соединения соответствовали структуре 6, соотношение продуктов 4 и 6 -5 6 (ЯМР ]Н)
Таким образом, в отличие от процесса в среде ДМСО, взаимодействие реактантов в ТГФ осложняется протеканием последующих реакций замещения атомов С1 при С3 трихлорциклопентенонов 4 и 3, что, видимо, связано с большей нуклеофильностью фурфурилоксид-аниона, менее сольватированного в среде ТГФ по сравнению с ДМСО Тем не менее, выделение индивидуального соединения 5 косвенно свидетельствует об образовании метилфурана 4 через экзо-метиленпроизводное 3
1.1. Взаимодействие 5,5-диметокси-1,2,3,4-тетрахлориикло-пентадиена с фурфурилмеркаптаном и производными фурфурилового спирта
Мы изучали реакции фурфурилмеркаптана и некоторых производных фурфурилового спирта с базисным исходным 1 в условиях получения соединения 4 В реакции 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена 1 с фурфурилмеркаптаном в ДМСО в присутствии КаН фурфурилтиолат-анион оказался весьма активным и в качестве основного продукта образовалось дизамещенное производное 7, а в качестве минорного - продукт монозамещения 8 (соотношение 2 1) Возможный в данной реакции продукт 9 не образуется, видимо, из-за более высоких энергетических барьеров при
протекании тиа-перегруппировки Кляйзена
Со стерически загруженным 1-фенилфурфуриловым спиртом 10 диен 1 не вступал в реакцию Реакция 1 с натрийпроизводным 5-нитрофурфурилового спирта 11 протекала с образованием трихлорциклопентенона 12 Эта реакция, безусловно, интересна с точки зрения механизма ее протекания, однако, вследствие лабильности трансформированных продуктов фуранового компонента, выполняющего роль донора атомов О и Н, корректное обсуждение путей образования 12 не представляется возможным.
2. Взаимодействие 4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она со вторичными аминами
5-Фурилциклопентенон 4 представляет интерес в плане изучения его химических свойств, поскольку наличие связанных одинарной связью двух реакционноспособных блоков - хлорциклопентенонового и фурильного -позволяет прогнозировать оригинальные трансформации и выход к полигетерофункционализированным циклопентеноновым системам
В ходе реакции соединения 4 со вторичными аминами мы наблюдали реализацию необычного варианта дециклизации метилфуранового фрагмента Так, взаимодействием 5-фурилтрихлорциклопентенона 4 с морфолином и Е^ЫН в МеОН с хорошими выходами были получены соответствующие дикетодиенамины 13 и 14 Как видно, образующиеся соединения 13 и 14 содержат кросс-сопряженную капто-дативную триендионовую систему и предельно функционализированы
МеОН, 20 С я'кЛг ЬМе
Я1 Д2= -(СН2)гО-(СН2)2- (13) (58%), Е1 (14) (66%)
Характеристичными в спектрах ЯМР 'Н этих соединений являются сигналы протонов у транс-двойной связи при 5 3-5 7 и 6 4-6 7 м д в виде дублета дублетов с J 13-14 Гц, а также синглетный сигнал метильной группы при 2 45 м д Кроме того, расположение заместителей в диеновом фрагменте соединения 14 дополнительно подтверждено Ж>Е-экспериментом при облучении протона у С2' наблюдается эффект Оверхаузера (
Мы более подробно исследовали эту реакцию с расширением круга вводимых нуклеофилов и варьированием условий
Установили, что с алкоголятами и меркаптидами Ма и К в ТГФ соединение 4 не реагирует При взаимодействии с первичными аминами получались трудноразделимые смеси продуктов
В условиях получения дикетодиенаминов 13 и 14 были испытаны другие вторичные амины Ниже приведены условия синтеза, выходы и структуры новых бис-енаминопроизводных циклопентенонов 15-20 Среди использованных аминов наиболее активным оказался пирролидин и соединение 15 образуется за короткое время с высоким выходом С диизопропиламином и дипропиламином фурилтрихлорциклопентенон 4 реагирует аналогично, давая соединения 16 и 17 соответственно
В опытах с Ы-метилпиперазином наряду с ожидаемым соединением 18 выделен также его возможный предшественник - моноенаминопроизводное 19 Аминокислоты с трудом вступают в реакцию с 4, так, в случае (±)-пролина продукт реакции 20 получен с низким выходом (-20%) (схема 6)
Аналогичная реакция 3-фурфурилоксипроизводного 6 с морфолином также протекала с раскрытием метилфуранового заместителя и привела к продукту заместительной дециклизации 21
Следует отметить, что в литературе имеются сведения о похожих превращениях замещенных фуранов Так, например, сообщалось о реакциях производных фурфурола и 2-ацилфурана с аммиаком или солями аммония, приводящих к 3-гидроксипиридинам Аналогичные продукты дают фуран-2-карбоновые кислоты и их эфиры Более близкой к описанной реакции является дециклизация бензфуранпроизводного 22, содержащего ацильную группу при С3, что приводит к соответствующему енаминокетону 23 (схема 8)
Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о возможности протекания реакций с аминами лишь для производных фурана, активированных электроноакцепторными группами В нашем случае соединения 4 и 6 не относятся к таковым Представляется очевидным, что наблюдаемая реакция дециклизации обусловлена наличием в соединении 4 подвижного атома С1, находящегося в аллильном положении по отношению к двойной связи фурилметильного фрагмента
Можно предложить следующий возможный механизм наблюдаемых превращений (схема 9) Очевидно, на первом этапе взаимодействия 4 с аминами происходит А^Е-замещение винильного атома С1 у С3, затем возможно протекание реакции 8к2'-замещения атома С1 при С5 с образованием интермедиата В, аминолиз которого через интермедиат С приводит к продуктам 13-18 и 20
3. Взаимодействие 4,4-диметокси-5-(2-метил-3-фурил)-2,3-дихлорциклопент-2-ен-1-она с аминами
С целью выяснения роли атома С1 при С5 как ключевого «элемента» в
обнаруженном тандеме дециклизационных превращений соединения 4, нами
были изучены подходы к продуктам его восстановительного дехлорирования Использование для этой цели известной системы Zn-MeOH-NH4CI оказалось малоэффективным, поскольку выход дихлорциклопентенона 24 не превышал 20% Это соединение с хорошим выходом было получено при обработке трихлорциклопентенона 4 CrClj Впоследствии мы обнаружили протекание реакции селективного восстановительного дехлорирования при действии литийдиизопропиламида (THF, -78°С)
а 2п, ЫН4С1, МеОН (20%), Ь СгС12, Ме2СО (68%), с 1-Рг2КЬ1, ЮТ, -78°С (60%)
Полученное соединение 24 мы испытали в реакциях со вторичными аминами, в частности, с морфолином, пирролидином, диметиламином, при этом с хорошими выходами были выделены лишь ожидаемые продукты Ас1кЕ-замещения С3-С1 с сохранением фуранового кольца - циклические винилоговые амиды 25,26,30
Кроме того, дихлоркетон 24, в отличие от трихлорциклопентенона 4, достаточно гладко реагирует с первичными аминами Так, реакция с бензил-,
метиламинами и Я-(4-)-а.-метилбензиламином также приводит к продуктам замещения атома С1 при С3 28,29 и 27 соответственно
Реакция дихлорциклопентенона 24 с НМЕ12 несколько отличалась от таковой с вышеуказанными аминами и протекала с образованием двух продуктов в примерном соотношении 2 1 На основании спектральных данных основному продукту была приписана структура фурана 31, а минорному - трикетона 32 Аналогичный ход реакции наблюдался и для п-РггМН, в опытах были выделены соединения 33 и 34
31, Я = Ее (36%) 32,11 = Е1(18%)
33,Я = п-Рг(48%) 34, Я = п-Рг (24%)
В изученных реакциях хлоркетока 24 с диэтил- и дипропиламинами безусловный интерес представляют возможные аспекты образования аномальных циклопентеновых трикетонов 32 и 34 В сравнении с базисной реакцией 4—>14 единственное отличие в реактантах и условиях перехода 24—»32 - это отсутствие С5-С1 в соединении 24 Очевидно, в первую очередь
структурные различия 4 и 24 оказывают определяющее влияние на наиболее вероятное направление реакций и, прежде всего, это способность 24 к енолизации в данных условиях
В случае с диизопропиламином основным продуктом реакции неожиданно оказалось триметоксипроизводное 35, выделенное в смеси с ожидаемым 314-замещенным кетоном 36 в соотношении
4 1 (ЯМР 'Н) По-видимому, при взаимодействии стерически загруженного г-Рг2МН с менее активным дихлорпроизводным 24 преобладает конкурирующая реакция с МеОН, приводящая к образованию соединения 35
Таким образом, найден практичный вариант конструирования из соединений 4, 24 и аминов структур новой серии фармакологически привлекательных О-, С1-содержащих кросс-сопряженных
Нами также была изучена реакция соединения 4 с К-бром-сукцинимидом (ИВБ) Показали, что взаимодействие 4 с ИВБ в стандартных условиях дает смесь моно- и дибромпроизводных 37 и 38 в соотношении 3 2
3. Окислительные превращения 4,4-дим етокси-5-(2-метил -3-фурил)-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она
С целью выхода к оксигенированным производным трихлорциклопентенонов нами изучены некоторые реакции окислительного расщепления трихлорфурилциклопентенона 4 Так, интересная реакция
формальной «дефуранизации» с образованием кетона 12 имела место при катализируемом ЯиСЬ периодатном окислении соединения 4
Проведение озонолиза 4 в смеси СН2С12-МеОН (5 1) при -78°С и последующее разложение перекисных продуктов Ме28 привели к соединению 39 в виде 2,Е-изомерной смеси (соотношение
2 1), содержание минорного лактола 40 не превышает 20%, Аналогичным окислительным расщеплением фурилпроизводного 4 действием ЫаС102 получен бутенолид 42 (смесь диастереомеров).
4. Подходы к синтезу аналогов «морских» простаноидов на основе 5-алленил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она
Следующая часть исследования посвящена изучению возможностей приложения циклопентенона 43 из 5,5-диметокситетрахлорциклопентадиена
1 (схема 18), в синтезе биоизостерных аналогов «морских» простаноидов (хлорвулоны, пунагландины) общей формулы 44
Вначале бьшо запланировано получение 44 исходя из экзо-карбоксиметилиденциклопентенонов 46 по схеме 19 Однако попытки дальнейшего использования этих соединений по намеченному маршруту не были удачными, в частности, следующая после получения метиловых эфиров стадия деблокирования их диметилацетальных групп кислотным гидролизом