Майсепт-500 (таблетки) : инструкция по применению
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 101), натрия кроскармеллоза, повидон (К - 90), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (LH-21), магния стеарат, Опадри 03B50051 фиолетовый,
состав Опадри 03B50051 фиолетовый: гипромеллоза 2110 (6 ср), титана диоксид (Е 171), макрогол/полиэтиленгликоль 400, FD&C голубой # 2, индигокармин (Е 171), железа оксид красный (Е 104).
Описание
Таблетки светло-розового цвета овальной формы с надписью «MYT 500» на одной стороне и без надписи на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ L04AA06
Фармакологическое действие
После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила (MМФ) с образованием активного метаболита - микофеноловой кислоты (МФК). Биодоступность микофенолата мофетила при приеме внутрь, в соответствии с величиной AUCмфк, составляет, в среднем, 94% от таковой при его в/в введении. После перорального приема концентрации микофенолата мофетила в плазме не определяются. В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCмфк были примерно на 30% ниже, а Cmax - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила при его назначении по 1.5 г больным после трансплантации почки. Однако Cmax МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.
Как правило, примерно через 6-12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует об печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном назначении колеcтирамина AUCмфк снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной циркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.
После приема внутрь микофенолата мофетила 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.
Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCмфк, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В исследовании с разовым приемом препарата у больных с хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой
фильтрации < 25 мл/мин/1.73 м2) AUCмфк была на 28-75% больше, чем у здоровых и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCмфкг в 3-6 раз больше у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени, что согласуется с известными данными о почечном выведении МФКГ.
Исследований по многократному введению микофенолата мофетила при хронической почечной недостаточности тяжелой степени не проводилось.
У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше.
У пациентов с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает, на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для назначения ММФ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.
У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.
Фармакологическое действие Майсепт-500 - иммунодепрессивное. Майсепт-500 селективно ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу и тормозит синтез гуанозин нуклетоида de novo. Оказывает выраженный цитостатический эффект на лимфоциты, подавляет их пролиферацию в ответ как на митогенную, так и на аллоспецифическую стимуляцию. Угнетает также образование антител B-лимфоцитами. Предотвращает гликозилирование лимфоцитарных и моноцитарных гликопротеинов, участвующих в межклеточном взаимодействии с эндотелием, и уменьшает миграцию лимфоцитов в очаги воспаления и отторжения трансплантата, блокирует воздействие мононуклеаров на синтез ДНК и пролиферацию.
В сочетании с азатиоприном и циклоспорином, а также с индукционным курсом антитимоцитарного глобулина уменьшает частоту неблагоприятных исходов в первые 6 мес. после трансплантации.
Показания
- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почек, сердца или печени в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами
Способ применения и дозы
Майсепт-500 назначается внутрь, натощак. Для профилактики отторжения трансплантата — по 1 г 2 раза/день (начальную дозу следует принять в течение 3-х суток после трансплантации) в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином. Для лечения реакции отторжения, рефрактерной к другим методам лечения, — 1,5 г 2 раза/день, также в комбинации.
Лечение с Майсепт-500 должно быть назначено и поддерживаться соответствующими квалифицированными специалистами по трансплантации органов.
Профилактика отторжения трансплантата почки
Взрослые: Майсепт-500 следует назначать перорально в течение 72 часов после пересадки. Рекомендуемая доза для пациентов с пересадкой почки составляет 1 г, назначается два раза в день (суточная доза 2 г).
Профилактика отторжения трансплантата сердца
Взрослые: Майсепт-500 следует начать перорально в течение 5 дней после пересадки. Рекомендуемая доза для пациентов с трансплантатом сердца составляет 1.5 г два раза в день (суточная доза 3 г).
Профилактика отторжения трансплантата печени
Взрослые: Микофенолата мофетил должен быть введен внутривенно в течение первых 4 дней после пересадки печени, с пероральным назначением Майсепт-500 по назначения специалиста сразу же после трансплантации, как это будет возможно. Рекомендуемая пероральная доза для пациентов с пересадкой печени составляет 1.5 г, два раза в день (суточная доза 3 г).
Дозирование в особых случаях
Применение в пожилом возрасте (> 65 лет): рекомендуемая доза 1 г, назначается в два приема в день для пациентов с пересадкой почки и 1.5 г два раза в день для пациентов с пересадкой сердца и печени, подходящей для данной возрастной категории.
Применение при почечной недостаточности: при пересадке почек у пациентов с тяжелой хронической недостаточностью почек (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73м2), вне непосредственного посттрансплантационного периода, нужно избегать доз более 1 г на прием два раза в день. Эти пациенты также должны находиться под тщательным наблюдением. Нет необходимости подбирать дозы для пациентов имеющих замедленную функцию трансплантата почек в послеоперационный период. Нет имеющихся данных для пациентов с пересадкой сердца или печени с тяжелой хронической недостаточностью почек.
Применение при тяжелом нарушении функции печени: нет необходимости подбора дозы для пациентов с пересадкой почек с тяжелым паренхиматозным заболеванием печени. Нет имеющихся данных для пациентов с пересадкой сердца с тяжелым паренхиматозным заболеванием печени.
Побочные действия
- акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь, зуд, повышенная потливость
- судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость
- усиление кашля, одышка, ринит, синусит, фарингит, бронхит, пневмония, бронхиальная астма, плевральный выпот, ателектаз
- артериальная гипертензия, аритмии, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, периферические отеки, асцит
- икота, тошнота, рвота, анорексия, запоры, диарея, метеоризм, диспепсия,
кандидоз слизистых оболочек ротовой полости, эзофагит, холангит, гастрит, язва желудка, двенадцатиперстной кишки, холестатическая желтуха, гепатит, панкреатит, колит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин
- гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, олигурия
- головокружение, головная боль, бессонница, тремор, психомоторное возбуждение, чувство тревоги, спутанность сознания, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость, амблиопия, судороги
- астения, лихорадка, боли в животе, пояснице, грудной клетке
- инфекционные осложнения, колит цитомегаловирусной этиологии, оппортунистические инфекции, сепсис, перитонит
- анемия (в том числе, гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы
- ацидоз (метаболический или респираторный), увеличение массы тела, гиперволемия
- гипергликемия, гипер- или гипокалиемия, гипофосфатемия, гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение креатинина, повышение активности ферментов (ЛДГ, АСТ, АЛТ) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия; гипокальциемия, гипопротеинемия
- выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, гирсутизм, гипертрофия кожи, кожные язвы, рак кожи
- носовое кровотечение, кровохарканье, новообразования, пневмоторакс, усиление отделения мокроты, изменение голоса, гипервентиляция, кандидоз дыхательных путей, отек легких
- стенокардия, гипотония, в том числе ортостатическая, тахикардия, тромбоз, вазодилатация, аритмии суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, мерцание и трепетание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления
- учащенное мочеиспускание, никтурия, дизурия, недержание и задержка мочи, альбуминурия, гидронефроз, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, отек мошонки, импотенция
- сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз
- гипертонус скелетной мускулатуры, судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, психоз, патологическое мышление
- катаракта, конъюнктивит, нарушение зрения, глухота, боль в ухе, кровоизлияния в глаз, вестибулярное головокружение
- отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингит, инфекционный эндокардит), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций
- гриппоподобный синдром, общее недомогание
- кисты (в том числе, лимфоцеле и гидроцеле), послеоперационные грыжи
- нарушения гемостаза (петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени)
- повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы в сыворотке крови, гиперкальциемия, гипогликемия, гипохлоремия
Противопоказания
- гиперчувствительность к препарату и на микофеноловую кислоту
- гиперчувствительность к компонентам препарата
- обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других заболеваний ЖКТ
- беременность, период кормления грудью
- детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении Майсепт-500 и ацикловира повышается концентрация обоих препаратов в плазме при почечной недостаточности, возможно в результате конкуренции в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных препаратов.
Антациды, содержащие гидроокись магния и алюминия снижают всасывание микофенолата мофетила.
После назначения разовой дозы Майсепт-500 1.5 г, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза/сут на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCмфк на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию.
Майсепт-500 не влияет на фармакокинетику циклоспорина.
Одновременное назначение Майсепта-500 и ганцикловира приводит к увеличению концентрации обоих препаратов. Дальнейшего изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не происходит, в связи с чем не требуется коррекции дозы Майсепт-500. Паиценты с почечной недостаточностью, получающие Майсепт-500 и препараты ганцикловира и его производных должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Во время приема Майсепт-500 дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции.
Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол не влияют на биодоступность МФК. Но одновременное назначение Майсепт-500 в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом уменьшает АUС0-48 МФК на 30% после однократного приема Майсепт-500.
При одновременном применении с такролимусом не выявлено влияния на AUC и Cmax МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек назначение Майсепт-500 не влияло на концентрацию такролимуса.
У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема Майсепт-500 в дозе 1.5 г 2 раза/сут возрастала примерно на 20%.
При одновременном применении с рифампицином, после коррекции дозы отмечено снижение воздействия МФК на 70% (АUС0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких. Рекомендуется контроль регулярный концентрации МФК в плазме крови и коррекция дозы Майсепт-500 для поддержания клинического эффекта при совместном назначении.
Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию МФКГ.
Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, следует назначать через 2 ч после приема Майсепт-500, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.
Живые вакцины не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.
Особые указания
Общие меры предосторожности
При назначении Майсепт-500 как компонента иммуносупрессивной схемы имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Как и у всех больных с повышенным риском развития рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Больные, получающие Майсепт-500, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.
Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом. В ходе лечения Майсепт-500 вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.
Поскольку прием Майсепт-500 может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ, необходимо соблюдать осторожность при назначении Майсепт-500 больным с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
Поскольку Майсепт-500 является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ), то, с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера). Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их надо тщательно наблюдать. Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.
Майсепт-500 не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг и их одновременный прием не изучался.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении Майсепт-500 с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность Майсепт-500.
У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.
Контроль лабораторных показателей
При лечении Майсепт-500 необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца - еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - 2 раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Нейтропения может быть связана как с приемом Майсепт-500, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300/мкл) необходимо прервать лечение Майсепт-500 или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими больными.
Необходимо учитывать возможность повышения риска развития лимфопролиферативных процессов (около 1% случаев), регулярно контролировать состав периферической крови, при снижении числа нейтрофилов ниже 1,3·103 /мкл показана редукция дозы или перерыв в лечении (и проведение соответствующей терапии). В случае уменьшения скорости клубочковой фильтрации ниже 25 мл/мин не рекомендуется использование более 2 раз в сутки.
Беременность и период лактации
Во время и в течение 6 нед после окончания курса обязательна надежная контрацепция; если беременность тем не менее возникла, следует рассмотреть возможность ее прерывании.
Рекомендуется не начинать терапию Майсепт-500 , пока не будет получен отрицательный тест на наличие беременности. Эффективная контрацепция должна проводиться до начала терапии Майсепт-500, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии. Пациенты должны быть проконсультированы врачом немедленно при наличии беременности.
Применение Майсепт-500 не рекомендуется во время беременности и следует назначить в случаях, где никакое более подходящее альтернативное лечение недоступно.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами. Фармакодинамический профиль и побочные реакции указывают, на то что следует воздерживаться при применении Майсепт-500 от вождения автомобиля и работы с потенциально опасными механизмами, требующими точной координации движений.
Передозировка
Симптомы: увеличение частоты желудочно-кишечных и гематологических (в частности нейтропении) побочных эффектов.
Лечение: уменьшение дозы или отмена препарата. Для ускорения экскреции возможно назначение секвестрантов желчных кислот. Небольшие количества глюкуронида могут быть удалены с помощью гемодиализа (микофеноловая кислота не диализуется).
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в белые непрозрачные контурные ячейковые упаковки.
По 3 контурных упаковок, вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачки картонные.