Глава 3. Возраст, репродуктивный статус и фаза овариально-менструального цикла как факторы прогноза.

Дискуссия в литературе по поводу влияния возраста на течение РМЖ в 90-х годах обогатилась новыми исследованиями, включающими многофакторный анализ, что позволило исключить доминирующее влияние большей исходной распространённости опухоли, обычно наблюдаемой у 20 — 39-летних больных. Проблема сводится к следующему вопросу: имеет ли место ухудшение течения болезни в крайних возрастных группах, до 35 — 40 лет, с одной стороны, и в возрасте старше 65-70 лет, с другой.

В “молодом” возрасте значительно выше риск местных рецидивов после органосохраняющего лечения. J.M.Kurtz с соавт. (155) анализировали закономерности развития местного рецидива РМЖ в молочной железе после органосохраняющих операций, дополненных лучевой терапией у 1382 больных. В возрастной группе до 40 лет местный рецидив развился за 5-летний период в 19% случаев, а в возрасте старше 40 лет — в 9%.

У больных после органосохраняющих операций с лучевой терапией при медиане прослеженности 5 лет местный рецидив в молочной железе наблюдался в возрасте до 40 лет в 24% случаев, старше 40 лет — в 6 % случаев (р<0,05; 185) .

B.L. Fowble с соавт. (110) сравнивали течение РМЖ в следующих возрастных группах: 1) до 35 лет включительно — 64 больные, 2) 36 — 50 лет — 363 больные, 3) старше 50 лет — 363 больные. У больных без поражения лимфатических узлов ОВ в 1 — 3 группах составила 71%, 83% и 92% соответственно; БРВ — 51%, 65% и 76% соответственно; частота местного рецидива в молочной железе при выполнении органосохраняющей операции и облучения — 40%, 16% и 13% соответственно; все различия статистически значимы, средняя длительность наблюдений 4,6 года. У больных с поражением лимфатических узлов различий отдалённых результатов в зависимости от возраста больных не наблюдалось.

L. Molnar с соавт. (178) наблюдали необъяснимое только степенью распространённости РМЖ ухудшение выживаемости больных в возрасте моложе 35 лет по сравнению с другими возрастными группами.

de la Rochefordiere A. с соавт. (214) анализировали течение болезни 1703 больных репродуктивного периода РМЖ I — III стадий. Наблюдали самые худшие показатели БРВ и ОВ у больных 33 лет и моложе. Отягощение прогноза не было связано с размером первичной опухоли, поражением лимфатических узлов, степенью злокачественности, уровнем гормональных рецепторов, вариантом местного лечения и системной терапией.

A.E. Lethaby с соавт. (160) у 2706 больных изучали влияние возраста на общую выживаемость. Сравнение проводилось в возрастных группах: до 35 лет, 35- 49 лет, 50 — 74 года и 75 лет и старше. В первой возрастной группе отмечено статистически значимое ухудшение течения болезни. Достоверных отклонений ОВ в других возрастных группах не наблюдалось.

М.Namer с соавт. (182), не выделяя “молодой” возрастной группы, сравнили отдалённые результаты лечения у больных: <50 лет (509 больных), 50 — 59 лет (505 больных), 60 — 69 лет (530 больных) и>=70 лет (479 больных). При анализе общей выживаемости оказалось, что чем моложе группа больных, тем лучше в ней показатели выживаемости, самые низкие показатели выживаемости наблюдались в возрастной группе>=70 лет. Однако, если анализировалась только смерть от рака, статистически значимые различия выживаемости между возрастными группами исчезали.

По данным G.H. Lyman с соавт. (168) возраст 65 лет и старше не изменяет течения болезни по сравнению с более молодыми возрастными группами.

По данным Т.М. Law с соавт. (158) отдалённые результаты лечения больных старше 70 лет сравнимы с результатами лечения больных меньшего возраста.

Влияние репродуктивного статуса больной как фактора, существенно изменяющего эффективность адъювантной химиотерапии известно с 80-х годов. По данным В.Ф.Семиглазова (45) профилактическая химиотерапия больных РМЖ, находящихся в менопаузе неэффективна. G.Bonadonna с соавт. было показано, что адъювантная химиотерапия по схеме CMF эффективна у больных репродуктивного периода, но не у больных, находящихся в менопаузе (76).

В работе С.Focan с соавт. (109) описываются сложные эффекты химиотерапии и эндокринной терапии, зависящие, в том числе и от репродуктивного статуса больных. 281 больная РМЖ с поражением лимфатических узлов после оперативного лечения была рандомизирована на: проведение химиотерапии по схеме CMF и сочетание химиотерапии по схеме CMF с эндокринной терапией высокими дозами медроксипрогестерона ацетатом. 260 больных РМЖ без поражения лимфатических узлов были рандомизированы на: проведение эндокринной терапии высокими дозами медроксипрогестерона ацетатом и на отсутствие эндокринной терапии. У больных без адъювантной терапии течение болезни в зависимости от репродуктивного статуса не различалось по показателям БРВ и ОВ. Эндокринная терапия была более эффективна у больных репродуктивного периода, чем у больных, находящихся в менопаузе. При поражении лимфатических узлов сочетание эндокринной терапии с химиотерапией было достоверно более эффективным, чем только химиотерапия, у больных, находящихся в менопаузе; у больных репродуктивного периода соотношения эффекта были обратными: сочетание химиотерапии с эндокринной терапией было менее эффективным, чем просто химиотерапия, различия статистически значимы по БРВ и ОВ.

На протяжении 90-х годов наблюдается вал публикаций, посвящённых влиянию фазы овариально-менструального цикла, приходящейся на день операции. Рядом ретроспективных исследований было показано, что у больных РМЖ с поражением лимфатических узлов, оперированных в лютеиновую фазу цикла, показатели БРВ статистически значимо выше, чем у больных, оперированных в фолликулиновую фазу цикла (64, 221, 243). В других работах такая закономерность не подтверждалась (122, 116, 184).

Нарастает объём анализируемого материала, число больных включённых в анализ измеряется тысячами, но выводы остаются противоречивыми: Jager W. & Sauerbrei W. (138);Kroman N.T. с соавт. (153), не находят заметных различий в течении болезни. По мнению М.Levin с соавт. (161) имеет место обратная закономерность, то есть у больных, оперированных в лютеиновую фазу цикла, вероятность рецидива болезни выше, чем у больных, оперированных в фолликулиновую фазу цикла.

Очень весомо исследование Lemon H.M. & Rodriguez-Sierra J.F. (159), основанное на анализе 5353 больных репродуктивного периода. Авторы показали, что у больных, не имеющих поражения лимфатических узлов и оперированных в лютеиновую фазу цикла, имеется очень слабая тенденция к повышению выживаемости (на 5+/-2%) в сравнении с больными, оперированных в фолликулиновую фазу цикла. У больных с поражением лимфатических узлов аналогичное преимущество более выражено (на 34+/-3%), и находится на пороге статистической значимости (р=0,05).

Влияние возраста на течение РМЖ I — III стадий анализировалось путём сравнения БРВ и ОВ больных в шести возрастных группах: 1) 20 — 29 лет, 2) 30 — 39 лет, 3) 40 — 49 лет, 4) 50 — 59 лет, 5) 60 — 69 лет, 6)>= 70 лет (графики 1 и 2).

Можно отметить относительное ухудшение течения болезни в крайних возрастных группах, показатели БРВ больных 1 и 2 групп одни из самых низких, БРВ больных 2-й группы статистически значимо хуже, чем больных 3 (р=0,00062) и 4 групп (р=0,00521); ОВ больных первой группы имеет тенденцию к более низким величинам, чем у больных 3 группы (р=0,0718), ОВ больных 6 группы статистически значимо ниже, чем больных 3 группы (р= 0,00696) и больных 4 группы (р=0,0463).

Таблицы 4 и 5 отчасти объясняют столь сильное влияние возраста на прогноз, у больных молодого возраста (20 — 29 лет и 30 — 39 лет) значительно чаще наблюдалось поражение регионарных лимфатических узлов и реже наблюдались опухоли, оцениваемые критерием Т1, чем у больных средних возрастных групп и больных пожилого возраста. С другой стороны, у больных 5 и 6 возрастных групп чаще наблюдались отсутствие адъювантной системной терапии при поражении регионарных лимфатических узлов (24% против 11% у больных 1-4 возрастных групп и смерть от причин, не связанных с развитием метастазов рака (2 % против 0,4% у больных 1-4 возрастных групп), а также меньшая интенсивность дозы препаратов при проведении адъювантной химиотерапии (смотри главу 12).

Таблица 4. Частота поражения регионарных лимфатических узлов в зависимости от возраста (в скобках указано число больных).